LEVODOPA SI DISKINEZIILE IN BOALA PARKINSON

 

Cu toate că medicamentul Levodopa poate să amelioreze foarte mult simptomele bolii Parkinson, într-o perioadă de cinci ani, jumătate din pacienții care utilizează L-DOPA dezvoltă o afecțiune ireversibilă – mișcări involuntar repetitive, rapide și convulsive. Acest comportament motor anormal apare doar atunci când se utilizează L-DOPA și încetează atunci când utilizarea medicamentului este oprită. Cu toate acestea, dacă L-DOPA este utilizat din nou, chiar și după multe luni, acest comportamente reapare rapid.

În cadrul cercetărilor pentru a preveni acest efect secundar și a extinde utilitatea medicamentului L-DOPA – care este cel mai eficient medicament în tratarea bolii Parkinson – cercetătorii de la Universitatea Alabama din Birmingham au descoperit un mecanism esențial al acestei memorii pe termen lung pentru dischinezia indusă de L-DOPA sau LID.

Aceștia raportează o reorganizare pe scară largă a metilării ADN – un proces în care funcția ADN-ului este modificată –în celule, cauzată de L-DOPA. Au descoperit de asemenea că tratamentele care măresc sau diminuează metilarea ADN pot modifica simptomele de dischinezie într-un model animal.

Astfel, modificarea metilării ADN poate reprezenta un nou obiectiv terapeutic în scopul de a preveni sau modifica comportamentul de tip LID.

“L-DOPA reprezintă un tratament foarte important pentru Parkinson, dar la mulți pacienți utilizarea sa este limitată de dischinezie ”, spune David Standaert, medic, doctor, profesor la John N. Withaker și președinte al Departamentului de Neurologie la UAB. “Mijloace mai bune de a preveni sau modifica LID ar putea extinde enorm utilizarea L-DOPA fără a induce efecte secundare intolerabile. Tratamentele pe care le-am utilizat în prezenta, suplimentarea metioninei sau RG-108, nu sunt practice pentru utilizarea umană; însă acestea indică o oportunitate de a dezvolta tratamente epigenetice bazate pe metilare în boala Parkinson.”

Cercetările lui David Figge, Karen EskowJaunarajs, doctor, și ale autorului David Standaert, Centrul de Neurodegenerare și Tratamente Experimentale, Departamentul de Neurologie al UAB, au fost recent publicate în The Journal of Neuroscience.

Detalii legate de cercetări

Cu toate că studiile legate de LID la modele animale au indicat schimbări în expresia genelor și semnalizarea celulară, încă nu s-a găsit răspunsul la o întrebare cheie: De ce senzitizarea neurală observată la LID este persistentă atunci când administrarea L-DOPA este tranzitorie?

Cercetătorii de la UAB au avut bănuieli legate de schimbările metilării ADN – atașarea unei grupări metil la nucleotide în ADN – pentru că se știe că metilarea schimbă în mod stabil expresia genelor în celule pe măsură ce acestea cresc și se diferențiază. Mai mult, s-a demonstrat că schimbările de metilare la neuroni se petrec în timpul formării memoriei de localizare și dezvoltării unui comportament de dependență după utilizarea cocainei.

În general, o metilare ADN crescută are un efect de amortizare asupra expresiei genelor din apropiere, în timp ce îndepărtarea grupărilor metil duce la creșterea expresiei genelor.

Figge și colegii au constatat că:

  • Tratamentul cu L-DOPA la rozătoarele cu simptome Parkinson a mărit expresia a două demetilaze ADN.
  • Celulele din striatul dorsal la modelul LID au indicat schimbări complexe, specifice locației în metilarea ADN, văzute îndeosebi ca demetilaze.
  • Schimbările în metilarea ADN se găseau în apropierea multor gene de importanță funcțională stabilită în LID.
  • Metilarea ADN global modulatoare – fie prin injectarea de metionină pentru a crește metilarea sau prin aplicarea RG-108, un inhibator al metilării, la striat – a modificat comportamentul de dischinezie al LID, ascendent sau respectiv descendent.

„Împreună”, au scris cercetătorii, „aceste constatări demonstrează că L-DOPA induce schimbări pe scară largă afectând metilarea ADN striat și că aceste schimbări sunt necesare pentru dezvoltarea și menținerea LID.”

Traducere asigurată de TopLevel Traduceri

Articolul original